Az űrsikló rendszeres repülései 12. április 1981-én kezdődtek a Columbia elindításával a floridai Cape Canaveralból. Két szilárd rakétagyorsítóval és egy külső tartállyal indították, csak a repülőgép-szerű űrsikló lépett pályára a Föld körül. Amikor a kétnapos küldetés befejeződött, az űrsikló motorokat indított el, hogy csökkentse a sebességet, és miután leereszkedett a légkörön keresztül, vitorlázórepülőként landolt a kaliforniai Edwards légibázison.
A korai transzferek műholdas berendezéseket vittek az űrbe, és különböző tudományos kísérleteket végeztek. 1986. január 28-án a NASA és az űrsiklóprogram jelentős visszaesést szenvedett, amikor a Challenger 74 másodperccel a felszállás után felrobbant, és a fedélzeten tartózkodó mind a hét ember meghalt.
1988 szeptemberében az űrsiklórepülések folytatódtak a Discovery sikeres elindításával. Azóta az űrsikló számos fontos küldetést hajtott végre, mint például a Hubble űrteleszkóp javítása és karbantartása, valamint a Nemzetközi Űrállomás építése és személyzettel való ellátása. 2003. február 1-jén ismét tragédia rázta meg az országot, amikor a Columbia 28. küldetése során szétesett a Föld légkörébe való visszatérés során. A fedélzeten tartózkodó mind a hét űrhajós meghalt. Ezt követően az űrsiklóprogram leállt, amíg a Discovery 2005 júliusában vissza nem tért az űrbe, mivel aggodalmak merültek fel azzal kapcsolatban, hogy a Columbiát lelőtt problémák még nem oldották meg teljesen. A NASA utolsó űrsiklóküldetése 2011 júliusában ért véget.